โรงพยาบาลพระปกเกล้ามีจุดเริ่มต้นจากการก่อสร้างเมื่อ พ.ศ. 2481 และได้เปิดให้บริการอย่างเป็นทางการในชื่อ “โรงพยาบาลจันทบุรี” เมื่อวันที่ 24 มิถุนายน พ.ศ. 2483 

ต่อมาในปี พ.ศ. 2493 สมเด็จพระนางเจ้ารำไพพรรณี พระบรมราชินีในรัชกาลที่ 7 ได้ทรงมีพระมหากรุณาธิคุณ บริจาคพระราชทรัพย์ส่วนพระองค์ เพื่อสร้างตึกผู้ป่วยและจัดหาอุปกรณ์ทางการแพทย์ เนื่องด้วยเมื่อครั้งที่พระองค์ทรงได้รับบาดแผลที่พระดัชนีและเสด็จไปรับการรักษาที่โรงพยาบาลจันทบุรีนั้น ได้ทรงเห็นถึงข้อจำกัดด้านการบริการทางการแพทย์ในขณะนั้น จึงเป็นที่มาที่ทำให้พระองค์ทรงตั้งพระราชหฤทัยในการพัฒนาและยกระดับโรงพยาบาลในเวลาต่อมา

ในปี พ.ศ. 2496 สมเด็จพระนางเจ้ารำไพพรรณีได้พระราชทานตึกผ่าตัดแก่โรงพยาบาล และทรงพระราชทานนามว่า “ตึกประชาธิปก” เพื่ออุทิศถวายแด่พระบาทสมเด็จพระปกเกล้าเจ้าอยู่หัว พระราชสวามี เหตุการณ์ดังกล่าวได้รับความสนใจจากภาครัฐ จนนำไปสู่การสนับสนุนงบประมาณเพื่อขยายโรงพยาบาลเพิ่มเติม

ด้วยสำนึกในพระมหากรุณาธิคุณ คณะรัฐมนตรีจึงมีมติให้ปรับปรุงและขยายกิจการโรงพยาบาล พร้อมทั้งเปลี่ยนชื่อเป็น “โรงพยาบาลพระปกเกล้า” เมื่อวันที่ 17 พฤศจิกายน พ.ศ. 2499 เพื่อเป็นอนุสรณ์แด่พระบาทสมเด็จพระปกเกล้าเจ้าอยู่หัว 

ในปัจจุบันโรงพยาบาลพระปกเกล้าได้พัฒนาเป็นโรงพยาบาลศูนย์ระดับภูมิภาค และเป็นแหล่งฝึกอบรมทางการแพทย์ที่สำคัญ มุ่งเน้นการให้บริการทางการแพทย์ การพยาบาล และงานวิจัยเพื่อประชาชนในภาคตะวันออก รวมถึงผู้ป่วยจากประเทศเพื่อนบ้าน